神经鞘瘤病（SWN）是一种荒野的遗传病，其特征是存在罹患多发性良性周围神经鞘瘤的风险；然则，SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不了了。本文征询形容了又名 57 岁日本男性的病例，该男性被会诊患有SWN，他的哥哥也患有SWN。全外显子组测序发现，患者过甚哥哥的LZTR1基因中存在与RAS/MAPK通路干系的杂合突变[c.1018C>T(p.Arg340X)]。此外，患者因脑瘤而患有失语症和右侧瘫痪。与健康东谈主比拟，RNA测序领路，患者过甚哥哥体内与氧化应激干系的几个基因权贵上调，举例活性氧通路和氧化磷酸化（RAS/MAPK通路的卑鄙效应物）。最终会诊为LZTR1干系家眷性SWN，该患者体内RAS/MAPK通路失调可能与脑肿瘤发生相关。

背 景

神经纤维瘤病（NF）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是神经系统肿瘤发生，包括脑、脊髓和周围神经。NF分为以下几类：NF1型（NF1也称为冯·雷克林豪森病或周围NF；OMIM#613113）、NF2干系神经鞘瘤病（NF2：昔日称为NF2型；OMIM#607379）和神经鞘瘤病（SWN；OMIM#162091和OMIM#615670）。NF1是最常见的类型，想到发病率为每 3000 个腾达儿中就有 1 个。NF2和SWN很稀疏，想到发病率分别为每 33,000 个腾达儿中 1 个和每 70,000 个腾达儿中 1 个。由于恶性肿瘤和血管疾病，NF1患者的预期寿命比一般东谈主群短（中位年事 54.4 岁 vs 70.1 岁）。NF2 患者的平均寿命为 36 岁。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤。固然NF患者会患上脑肿瘤，举例脑膜瘤和室管膜瘤，但 SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不了了。

除了多发性良性周围神经肿瘤外，大大皆NF1患者还有特异性的皮肤进展，如浅棕色皮肤色素千里着斑（称为咖啡牛奶斑）、多发性扁平足、皮褶雀斑、皮下可见的神经纤维瘤以及虹膜内的小结节。少数NF2患者也有与NF1雷同的皮肤特征；然则，SWN患者莫得这么的特征。传统上字据临床进展对这三种类型的NF进行分离。SWN临床会诊指南忽视进行分子检测以准确会诊SWN。两种肿瘤胁制基因，即SWI/SNF干系的基质干系肌动卵白依赖性染色质调度器亚家眷b成员1（SMARCB1）和亮氨酸拉链样转录调度器1 ( LZTR1 ) 的突变被以为是SWN的原因。85% 的家眷性和 40% 的懒散性患者发生SMARCB1或LZTR1基因的胚系突变。基于谄媚分析，恶性神经肿瘤主要由SMARCB1基因的胚系致病变异引起。同期，需要更大皆据来展望LZTR1干系SWN的肿瘤发生和临床调整。本征询先容了一位患有家眷性SWN的成年患者，该患者同期患有迷漫性脑肿瘤。分子检测标明，该患者过甚哥哥的LZTR1基因存在致病性功能丧失（LOF）突变，这标明RAS/MAPK通路失调是脑肿瘤发生的主要机制。

病 例

患者男，57 岁，因失语和耸立艰难就诊，右侧肌无力执续 2 个月。患者既往病史无相配，也莫得如期禁受任何药物调整。患者哥哥禁受了 4 号颈椎神经鞘瘤手术。住院时格拉斯哥晕厥量表评分为 12 分（E4V2M6）。体温 37.9 ℃，心率 122 次/分，血压 187/135 mmHg，室内空气下血氧饱和度98%。体格搜检：双侧瞳孔散大，对光有反映，但瞳孔无固视。右侧偏瘫、传导性失语，语言有专有术语。左前臂、左大腿后方、右小腿可波及皮下肿块。躯干及算作皮肤有浅褐色色素斑（图1）。这些临床进展领导NF1或NF2。

▲图1 患者像片领路，上肢和躯干上有多个浅棕色小皮肤色素斑，但不是典型的咖啡牛奶斑

实践室搜检领路：白细胞轻度增多（白细胞计数 12,300/μL），正细胞性贫血（血红卵白 9.9 g/dL），乳酸脱氢酶升高（340 U/mL），肌酸激酶、肌酐（Cr）和血尿素氮分别为 1478 U/L、5.33 mg/dL 和 48.4 mg/dL，尿液分析领路：卵白尿（2+）和血尿（3+）。头部CT领路左顶叶有宽而低密度的区域（图2A和B）。这一发现领导有脑肿瘤，如胶质母细胞瘤或神经胶质瘤，但不是中风。胸部和腹部CT领路左顶叶胸膜、左骶骨前线和左股骨后方有结节和肿块，以及双侧肾积水和输尿管积水（图2C-F）。脑部平日磁共振成像（MRI）领路的成果与头部CT雷同；但未检测到结节或肿块（图2G）。

▲图2 患者住院时的平日CT和平日MRI成果

患者立即被送入急诊和重症监护医学部，以进一步评估脑肿瘤并调整肾阑珊，怀疑是脑肿瘤并发症的神经源性膀胱。因此，插入留置导尿管，领导尿量满盈（约 1.0 mL/kg/h）。但Cr水平并未改善。因此，为平稳钆造影剂的反作用，对脑部进行了增强CT扫描以评估脑肿瘤，成果领路左顶叶有一个增强的小结节（图3）。固然领先怀疑是胶质母细胞瘤和神经胶质瘤，但由于以下原因，脑活检很艰难：①由于病变范围等闲，赶喜悦检不成笃信地得出会诊；②由于肾阑珊将无法进行后续药物调整，因此会诊不具有临床意旨。右腿肿块活检阐发了神经鞘瘤的组织病理学会诊。字据多发性神经鞘瘤的临床进展和患者家眷史，怀疑其患有神经鞘瘤易感空洞征，尤其是SWM。为了对家眷性SWN进行基因会诊，对该患者过甚哥哥进行了全外显子组测序（WES）。此外，为了识别与SWN干系的转录组特征，征询东谈主员进行了RNA测序（RNA-Seq）。

▲图3 脑增强CT轴向图像领路增强的结节（A，箭头）和该结节周围的热烈脑水肿（B）

患者过甚哥哥条目转至临终存眷病院。患者转入姑息调整病院后，基因检测成果出炉。WES分析在两个PBMC（外周血单核细胞）样本中发现LZTR1基因底物结合域（附进第五个Kelch域）存在杂合无义突变（c.1018C>T, p.Arg340X）（图4，箭头）。字据近期会诊表率，患者过甚哥哥被会诊患有LZTR1干系SWN。患者向哥哥讲授了这一基因检测成果，患者哥哥运转追踪他是否有可能患上脑肿瘤。RNA-Seq之后，分析领路患者和其哥哥的PBMCs之间的基因抒发存在雷同性（图5A）。进行GSEA（基因集富集分析）以笃信这些各异抒发基因的潜在功能。该分析将 46 个基因组归类为上调。权贵上调的基因组与活性氧（ROS）路线、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪生成、糖酵解和过氧化物酶体相关（图5B）。本征询要点关注上调基因组中的ROS路线（表率化富集得分 = 1.43；风物p值 = 0.016）和OXPHOS（表率化富集得分 = 1.42；风物p值 = 0.002）（图5C和D）。字据这些RNA-Seq数据，已浮滑的LZTR1变异通过激活 RAS/MAPK 通路指引与氧化应激权贵干系的基因特征。

▲图4 患者过甚哥哥的Sanger测序成果

▲图5

（A）对两名LZTR1干系神经鞘瘤病（SWN）患者和两名健康志愿者的外周血单核细胞进行Clustergrammer分析；（B、C）基因集富集分析（GSEA）的成果

住院一个月后，患者转至另一家病院，症状无改善。转院后，患者在临终存眷中安心肠生涯了一年多。字据临床病程，怀疑为迷漫性初级别胶质瘤，举例迷漫性星形细胞瘤。

讨 论

LZTR1是一种属于BTB-Kelch超家眷的高尔基卵白。它通过泛素-卵白酶体路线在RAS的多泛素化和降解中阐扬作用，从而执续激活RAS/MAPK通路。WES在本例患者过甚哥哥的PBMC中发现了LZTR1基因的杂合无义突变，展望该变异会防碍RAS/MAPK信号通路。此外，这种变异已在两个SWN家眷中报谈过；然则，阑珊详确的临床特征和疾病。

最近的征询标明，LZTR1基因的胚系LOF突变会导致多达 8% 的努南空洞征（NS）患者。NS 是一种遗传性异质性疾病，以不同的发育冉冉、专有的面部特征、先天性腹黑相配和形体矮小为特征。NS属于RASopathies，这是一组由编码RAS/MAPK通路身分的胚系突变引起的发育空洞征。RASopathies还包括NF1基因胚系突变的患者，该基因会负向调度 RAS/MAPK信号传导。在某些情况下，NF1的临床进展可能类似于NS，何况NF1患者进展出良性肿瘤和某些恶性肿瘤（包括胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的发病率加多。最近的一份病例回报形容了LZTR1干系NS与SWN的近似过甚临床意旨。尽管本文患者有皮肤病进展，举例浅棕色皮肤色素千里着雀斑，但他莫得进展出NF1和NS的其他临床特征。因此，在住院期间，摒除了这两种遗传性疾病。

LZTR1基因是首个被笃信为在胶质母细胞瘤中发生突变的肿瘤胁制基因。基因突变和缺失导致的LZTR1功能丧失放肆了胶质瘤球的自我更新和助长。已报谈两个同期发生LZTR1干系的SWN和胶质母细胞瘤的家眷。然则，迄今为止，尚未报谈其它与LZTR1干系的SWN和恶性脑肿瘤。同期，最近报谈了LZTR1干系的NS并发胶质瘤。字据偏瘫和失语的影像学进展和临床特征，住院时怀疑为胶质母细胞瘤和胶质瘤。已发现的胚系LZTR1突变领导迷漫性脑肿瘤的进展，举例胶质母细胞瘤和胶质瘤。由于病变范围等闲且体魄情况较差，未对患者进行脑活检。需要积存肿瘤数据来进一步叙述LZTR1干系SWN患者脑肿瘤发生的分子机制。

RNA-seq分析领路，与健康志愿者比拟，该患者过甚患有SWN的哥哥之间的基因抒发谱总体上雷同。此外，GSEA标明，这些可指引基因（包括ROS通路和OXPHOS）与氧化应激密切干系。体内氧化应激增强与脑肿瘤发生相关，而ROS通路和OXYPHOS则会导致胶质母细胞瘤和神经胶质瘤的发展。值得平稳的是，IDH1和IDH2基因突变与OXPHOS相关，这可能是肿瘤发生经由中的进攻早期事件。对于OXPHOS，在患者过甚哥哥中不雅察到IDH1基因上调。本征询得回的RNA-seq数据标明，通过执续激活RAS/MAPK通路，患有LZTR1干系SWN的患者罹患脑肿瘤（如胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的风险很高。因此，由于LZTR1基因中存在交流的突变，有必要密切追踪患者哥哥是否可能患有脑瘤。

一般而言，迷漫性初级别胶质瘤患者在分化为更恶性的体式之前，病情不错明白地存活数年。这些患者的中位生涯期为 5-10 年。而胶质母细胞瘤患者的预后较差，尽管他们禁受了放疗长入调整，但中位生涯期仅为 10-14 个月。转院后，患者病情明白，存活时期提高一年。这些临床进展标明，患者患有迷漫性初级别胶质瘤，而不是胶质母细胞瘤。

结 论

本征询先容了又名患有SWN的成年患者罹患脑瘤的病例。全外显子组分析领路LZTR1基因中存在致病性LOF突变，这可能与RAS/MAPK通路失调相关。此外，RNA测序分析揭示了与脑瘤发展干系的基因特征。这项征询初次对LZTR1干系SWN患者进行转录组分析。对患有SWN的成年患者进行转录组分析不错叙述发病机制，并为继发性肿瘤发生后的稳当惩办提供观念。

我司全外显子组测序遗传病检测和遗传性肿瘤625基因检测均可袒护SMARCB1和LZTR1基因全编码区（CDS），赞成临床会诊神经鞘瘤病（SWN）。

参考文件：

Ibe M, Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Ishii M, Tanaka M, Mishima H, Kinoshita A, Iwabuchi S开云体育, Morita S, Yoshiura KI, Hashimoto S, Nakao N, Inoue S. Familial schwannomatosis carrying LZTR1 variant p.R340X with brain tumor: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2024 Jun 18;40:101107. doi: 10.1016/j.ymgmr.2024.101107. PMID: 38983105; PMCID: PMC11231591.